Diepe hersenstimulatie als behandeling voor epilepsie: multifocale versus unifocale stimulatie

Patricia

Clement

Multifocale diepe hersenstimulatie: een stapje verder in de strijd tegen epilepsie?

Misschien heb jij het al meegemaakt. Je bent op school, op het werk of in de winkel en plots valt er iemand neer en begint te stuipen. Deze persoon lijdt dan hoogstwaarschijnlijk aan epilepsie. Bij deze chronische aandoening worden epileptische aanvallen veroorzaakt door abnormale elektrische ontladingen in de hersenen. Wereldwijd lijden meer dan 50 miljoen personen hieraan. Niet enkel deze aanvallen, maar voornamelijk de sociale beperkingen die aan deze ziekte verbonden zijn, maken het leven met deze ziekte zwaar. Autorijden en alcohol drinken is verboden, begeleiding bij het zwemmen en fietsen is een must en ondanks het nemen van medicatie blijft de kans op een aanval steeds aanwezig.

Patiënten die aan epilepsie lijden, worden in eerste instantie behandeld met anti-epileptische medicatie. Ondanks de frequent voorkomende bijwerkingen kan deze medicatie bij een groot deel van de patiënten epileptische aanvallen onderdrukken. Toch kan 30% van de patiënten niet geholpen worden op deze manier. Deze patiënten noemt men refractair. Dit betekent dat de conventionele therapieën bij hen niet werkt. Voor hen is het dus noodzakelijk alternatieve behandelingen te zoeken. Zo een alternatief is diepe hersenstimulatie.

Diepe hersenstimulatie is een experimentele behandeling waarbij een elektrode in een hersenstructuur wordt geplaatst. De gekozen structuur speelt een rol in het optreden van epileptische aanvallen. Deze elektrode wordt verbonden met een pulsgenerator. De pulsgenerator stuurt elektrische stroom, met bepaalde ingestelde parameters, via de elektrode naar de hersenstructuur. Deze stroom blijkt het ontstaan van epileptische aanvallen tegen te houden en zou een deel van de refractaire patiënten kunnen helpen. Het gaat hier om patiënten met een partiële vorm van epilepsie. Dit wil zeggen dat de oorsprong van de epileptische aanvallen zich bevindt in een bepaalde, welomlijnde zone in de hersenen. De meest voorkomende partiële vorm van epilepsie bij volwassenen is mediale temporale kwab epilepsie. De temporale kwabben zijn gelegen aan de zijkanten van de hersenen, ongeveer net boven de oren en bevatten een aantal structuren die een belangrijke rol spelen in het geheugen. Bij deze vorm van epilepsie bevindt de oorsprong zich vaak in de hippocampus.

In het onderzoek naar het gebruik van diepe hersenstimulatie bij epilepsie zijn er een aantal grote vragen die nog niet beantwoord zijn. Hoe werkt diepe hersenstimulatie? Wat doet het exact in de hersenen waardoor epileptische aanvallen worden tegengehouden? Welke stimulatieparameters gebruiken we het best en welke hersenstructuur wordt het best als doelwitstructuur gebruikt? De antwoorden op deze vragen kunnen ons helpen een beter inzicht te krijgen waarom deze behandeling werkt bij een aantal patiënten, maar faalt bij andere. Zo zou het ook mogelijk worden te voorspellen bij welke patiënten diepe hersenstimulatie een oplossing kan bieden of kan deze therapie zelfs geïndividualiseerd worden. In dit onderzoek wordt hierop verder gewerkt.

Eerder werden reeds een aantal factoren voorgesteld die een belangrijke rol zouden kunnen spelen in het al dan niet succesvol zijn van diepe hersenstimulatie. Een eerste factor is het volume hersenweefsel dat wordt gestimuleerd. Hoe groter het gestimuleerde volume, hoe sterker het aanvalsonderdrukkende effect zou zijn. Daarnaast zou het creëren van asynchroniteit in het vuren van de hersenzenuwen ook een grote rol spelen. Epileptische aanvallen treden namelijk op door het abnormaal, synchroon afvuren van een groep zenuwen in de hersenen. Een asynchroniteit kan dus aan de basis liggen van het aanvalsonderdrukkende effect. Op basis van deze twee gesuggereerde factoren kon in dit onderzoek een nieuwe stimulatieparameter worden opgesteld, namelijk multifocale stimulatie, het stimuleren van meerdere doelwitten.

Om deze stimulatieparameter te onderzoeken werd gebruik gemaakt van een proefdiermodel voor mediale temporale kwab epilepsie. Bij deze vorm van epilepsie is de hippocampus vaak de oorsprong van de epileptische aanvallen. Eerder onderzoek toonde drie functioneel en neurofysiologisch verschillende zones aan binnen in de hippocampus. Twee van deze zones werden daarom in dit onderzoek als doelwit gekozen: de dorsale zone (aan de rugzijde) en de ventrale zone (aan de buikzijde). Deze structuren werden continu samen, maar asynchroon van elkaar gestimuleerd. Nadien werd de aanvalsfrequentie tijdens stimulatie vergeleken met de aanvalsfrequentie voor de start en na het einde van de behandeling. Zo kon worden nagegaan tot in hoeverre multifocale stimulatie een aanvalsonderdrukkend effect vertoont.

In dit onderzoek bleek multifocale stimulatie een daling in de aanvalsfrequentie van 99,75% te veroorzaken bij de proefdieren. Alle dieren leken op de therapie te reageren en 75% werd zelfs volledig aanvalsvrij. Na het stoppen van de stimulatie steeg de aanvalsfrequentie opnieuw naar dezelfde waarde als voor de start van de stimulatie. Dit wil zeggen dat multifocale stimulatie geen langdurig effect veroorzaakt maar enkel epileptische aanvallen kan onderdrukken op het moment dat de pulsgenerator aanstaat.

Daarnaast werden deze resultaten vergeleken met de resultaten in een gelijklopende proef waarbij dezelfde ratten unifocaal (ofwel enkel in de dorsale ofwel in de ventrale zone van de hippocampus) werden gestimuleerd. Al snel werd duidelijk dat de dieren waarbij unifocale stimulatie niet, of niet voldoende leek te helpen, wel zo goed als aanvalsvrij werden bij multifocale stimulatie.

Om dit sterker effect van multifocale stimulatie ten opzichte van unifocale stimulatie te verklaren, kan terug gegrepen worden naar de twee factoren die aan de basis liggen van het opstellen van deze stimulatieparameter. Zowel een groter gestimuleerd hersenvolume als het creëren van een sterkere asynchroniteit in de zenuwen kan aan de basis liggen van dit effect. In ieder geval kan het interessant zijn dit effect te bevestigen, bijwerkingen uit te sluiten en na te gaan of dezelfde resultaten verkregen kunnen worden bij patiënten. Zo zou multifocale stimulatie toch een nieuwe kans kunnen bieden aan refractaire patiënten voor wie unifocale stimulatie niet voldoet.

Bibliografie

[1] Pitkänen A, Kharatishvili I, Harhunen H, Lukasiuk K, Immonen R, Nairismägi J, Gröhn O, Nissinen J (2007). Epileptogenesis in experimental models. Epilepsia 48 Suppl 2:13-20.
[2] Banerjee PN, Filippi D, Hauser WA (2009). The descriptive epidemiology of epilepsy – a review. Epilepsy Research 85,31-45.
[3] Boon P (2010). Hoofdstuk 17: Epilepsie. In: Klinische neurologie. Ugent, pp. 121-127.
[4] Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, Boas WVE, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Moshé SL, Nordli D, Plouin P, Scheffer IE (2010). Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 51(4):676-685.
[5] Wuykhuys T, Raedt R, Vonck K, Wadman W, Boon P (2009). Comparison of hippocampal Deep Brain Stimulation with high (130 Hz) and low frequency (5 Hz) on afterdischarges in kindled rats. Epilepsy Research 88:239-246.
[6] Sharma AK, Reams RY, Jordan WH, Miller MA, Thacker HL, Snyder PW (2007). Mesial temporal lobe epilepsy: pathogenesis, induced rodent models and lesions. Toxicologic Pathology 35:984-999.
[7] O’Dell CM, Das A, Wallace G IV, Ray SK, Banik NL (2012). Understanding the basic mechanisms underlying seizures in mesial temporal lobe epilepsy and possible therapeutich targets: a review. Journal of Neuroscience Research 90:913-924.
[8] Dalby NO, Mody I (2001). The process of epileptogenesis: a pathophysiological approach. Current Opinion in Neurology 14:187-102.
[9] Schuele SU, Lüders HO (2008). Intractable epilepsy: management and therapeutic alternatives. The Lancet Neurology 7:514-524.
[10] Kossoff EH, Hartman AL (2012). Ketogenic diets: new advances for metabolism-based therapies. Current Opinion in Neurology 25(2):173-178.
[11] Theodore WH, Fisher RS (2004). Brain stimulation for epilepsy. The Lancet Neurology 3:111-118.
[12] Fisher RS (2012). Therapeutic devices for epilepsy. Annals of Neurology 71:157-168.
[13] Pereira EAC, Green AL, Stacey RJ, Aziz TZ (2012). Refractory epilepsy and deep brain stimulation. Journal of Clinical Neuroscience 19:27-33.
[14] Wyckhuys T, Geerts PJ, Raedt R, Vonck K, Wadman W, Boon P (2009). Deep brain stimulation for epilepsy: knowlegde gained from experimental animal models. Acta Neurologica Belgica 109(2):63-80.
[15] Wyckhuys T, Boon P, Raedt R, Van Nieuwenhuyse B, Vonck K, Wadman W (2010). Suppression of hippocampal epileptic seizures in the kainate rat by Poisson distributed stimulation. Epilepsia 51(11):2297-2304.
[16] Goodman JH, Berger RE, Tcheng TK (2005). Preemptive low-frequency stimulation decreases the incidence of amygdala-kindled seizures. Epilepsia 46:1-7.
[17] Wyckhuys T, De Smedt T, Claeys P, Raedt R, Waterschoot L, Vonck K, Van den Broecke C, Mabilde C, Leybaert L, Wadman W, Boon P (2007). High frequency deep brain stimulation in the hippocampus modifies seizure characteristics in kindled rats. Epilepsia 48(8):1543-1550.
[18] Boon P, Vonck K, De Herdt V, Van Dycke A, Goethals M, Goossens L, Van Zandijcke M, De Smedt T, Dewaele I, Achten R, Wadman W, Dewaele F, Caemaert J, Van Roost D (2007). Deep brain stimulation in patients with refractory temporal lobe epilepsy. Epilepsia 48(8):1551-1560.
[19] Wyckhuys T (2004-2008). Deep brain stimulation in experimental animal models of epilepsy (dissertation). Gent: Universiteit Gent.
[20] Wyckhuys T, Staelens S, Van Nieuwenhuyse B, Deleye S, Hallez H, Vonck K, Raedt R, Wadman W, Boon P (2010). Hippocampal deep brain stimulation induces decreased rCBF in the hippocampal formation of the rat. Neuroimage 52:55-61.
[21] Fanselow MS, Dong HW (2010). Are the dorsal and ventral hippocamps functionally distinct structures? Neuron 65:7-19.
[22] Moser MB, Moser EI (1998). Functional differentiation in the hippocampus. Hippocampus 8:608-619.
[23] Dong HW, Swanson LW, Chen L, Fanselow MS, Toga AW (2009). Genomic-anatomic evidence for distinct functional domains in hippocampal field CA1. Proceedings of the National Academy of Sciences 106(28):11794-11799.
[24] Marieb EN, Mallatt J, Wilhelm PB (2008). The central nervous system. In: Human anatomy. 5th edition, San Francisco: Pearson Education, pp. 372-424.
[25] Bernard C (2006). Hippocampal slices: designing and interpreting studies in epilepsy research. In: Models of seizures and epilepsy. Pitkänen A, Schwartzkroin P, Moshé SL, editors. Elsevier Academic Press, pp. 59-72.
[26] Löscher W (1997). Animal models of intractable epilepsy. Progress in Neurobiology 53:239-258.
[27] Williams PA, White AM, Clark S, Ferraro DJ, Swiercz W, Staley KJ, Dudek FE (2009). Development of spontaneous recurrent seizures after kainate-induced status epilepticus. Neurobiology of Disease 29(7):2103-2112.
[28] Dudek FE, Clark S, Williams PA, Grabenstatter HE (2006) Kainate-induced status epilepticus: a chronic model of acquired epilepsy. In: Models of seizures and epilepsy. Pitkänen A, Schwartzkroin P, Moshé SL, editors. Elsevier Academic Press, pp. 415-432.
[29] Hellier JL, Patrylo PR, Buckmaster PS, Dudek FE (1998). Recurrent spontaneous motor seizures after repeated low-dose systemic treatment with kainate: assesment of a rat model of temporal lobe epilepsy. Epilepsy Research 31:73-84.
[30] Paxinos G, Watson C (1998). The rat brain in stereotaxic coordinates. 4th edition, Academic Press, San Diego.
[31] Miocinovic S, Zhang J, Xu W, Russo GS, Vitek JL, McIntyre CC (2007). Stereotactic neurosurgical planning, recording, and visualisation for deep brain stimulation in non-human primates. Journal of Neuroscience Methods 162:32-41.
[32] Capelle HH, Grips E, Weigel R, Blahak C, Hansjorg B, Wohrle JC, Kraus JK (2006). Posttraumatic peripherally-induced dystonia and multifocal deep brain stimulation: Case report. Neurosurgery 59(3):702.
[33] Trottenberg T, Paul G, Meissner W, Maier-Hauff K, Taschner C, Kupsch A (2001). Pallidal and thalamic neurostimulation in severe tardive dystonia. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 70(4):557-559.
[34] Wohrle JC, Blahak C, Capelle HH, Fogel W, Bazner H, Krauss JK (2012). Combined pallidal and subthalamic nucleus stimulation in sporadic dystonia-parkinsonism Case report. Journal of Neurosurgery 116(1):95-98.
[35] Takebayashi S, Hashhizume K, Tanaka T, Hodozuka A (2007). Anti-convulsant effect of electrical stimulation and lesioning of the anterior thalamic nucleus on kainic acid-induced focal limbic seizure in rats. Epilepsy Research 74:163-170.
[36] Rashid S, Pho G, Czigler M, Werz MA, Durand DM (2012). Low frequency stimulation of ventral hippocampal commissures reduces seizures in a rat model of chronic temporal lobe epilepsy. Epilepsia 53(1):147-156.
[37] Butson CR, McIntyre CC (2008). Current steering to control the volume of tissue activated during deep brain stimulation. Brain Stimulation 1:9-15.
[38] Velisek L, Veliskova J, Moshé SL (2002). Electrical stimulation of substantia nigra pars reticulata is anticonvulsant in adult and young male rats. Experimental neurology 173:145-152.
[39] Usui N, Maesawa S, Kajita Y, Endo O, Takebayashi S, Yoshida J (2005). Suppression of secondary generalization of limbic seizures by stimulation of subthalamic nucleus in rats. Journal of Neurosurgery 102:1122-1129.
[40] Scorza FA, Arida RM, Priel M, Calderazzo L, Cavalheiro EA (2002). The contribution of the lateral posterior and anteroventral thalamic nuclei on spontaneous recurrent seizures in the pilocarpine model of epilepsy. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 60(3A):572-575.