Effect van intralesionale elektrische stimulatie op hippocampale ritmes in een acuut model van een mediaal septaal microletsel (Effects of intralesional electrical stimulation on hippocampal rhythms in an acute model of a medial septal microlesion)

Katrien

Mols

Nabootsen van hersentaal herstelt functieverlies na letsel

De hersenen zijn het hoofdkwartier van ons lichaam. Miljarden hersencellen -de neuronen- werken er samen om belangrijke taken, zoals beweging, ademhaling en gedrag, te coördineren. Ze praten met elkaar via kleine elektrische stroompulsen. Soms loopt het ook mis, bij een hersenletsel bijvoorbeeld. Een wonde onderbreekt dan de informatiestroom tussen de neuronen en naargelang de plaats kunnen verschillende functies in het gedrang komen. Zou je dan niet (gedeeltelijk) die functie kunnen herstellen door zelf de taal van de hersenen na te bootsen op de plaats van het letsel? Een elektrische hersenstimulator is in staat de kleine elektrische stroompulsen via een metalen naald -de elektrode- over te brengen op het hersenweefsel. Voor de eerste keer hebben wij bij laboratoriumratten een elektrode in een letsel geplaatst. Door op die plaats het verbroken patroon van stroompulsen na te bootsen hebben we geprobeerd de bijhorende respons te herstellen.

Wanneer een groep neuronen hun stroompulsen synchroniseert, ontstaat een patroon of een hersenritme. Zo kan men onder bepaalde omstandigheden in de hippocampus van de rat een patroon van pulsen registreren dat zich 4 tot 12 keer per seconde herhaalt (d.w.z. een frequentie van 4 tot 12 Hz): een thetaritme. Het thetaritme in deze hersenstructuur gaat samen met verkennend gedrag en geheugenprocessen. Het verschijnt bijvoorbeeld als de rat in een nieuwe omgeving wordt geplaatst of als het dier zijn weg moet terugvinden in een doolhof. Cruciaal in de vorming van dit hersenritme is een andere structuur, de septale nucleus. Een letsel op deze plaats is in staat het hippocampale thetaritme te doen verdwijnen of de grootte van het signaal (de hoogte van de pulsen) te doen afnemen. Aan de andere kant kan elektrische stimulatie in de septale nucleus met een thetafrequentie een thetaritme in de hippocampus opwekken op momenten dat het normaal niet aanwezig is.

Tot nu toe werden beide ingrepen telkens apart uitgevoerd, maar voor dit onderzoek werden ze gecombineerd. Meer nog, tot nu toe werd elke elektrische stimulatie toegepast in intact hersenweefsel. Voor deze thesis hebben we het echter over een andere boeg gegooid. Voor de eerste maal is stimulatie in het letsel uitgevoerd. Gewonde neuronen reageren immers nog op elektrische pulsen. We onderzochten dus de hypothese dat letselstimulatie ook in staat is een verstoorde functie te herstellen. Het grote voordeel van deze aanpak is dat minder hersenweefsel beschadigd wordt omdat de elektrode, die de stroom geleidt, op een plaats ingebracht wordt die al beschadigd is.

De vraag is dus of we door stimulatie in het letsel de grootte van het thetaritme kunnen herstellen tot de oorspronkelijke grootte van vóór het letsel. Om dit te testen, verdeelden we 14 ratten in twee groepen: een letsel- en een controlegroep. Alle dieren kregen een elektrode ingeplant in de septale nucleus. Daarna werd er elektrisch gestimuleerd op een ritme van 10 pulsen per seconde met verschillende stimulatiesterktes (5, 6, 7, 8, 9 en 10 V) en in verschillende volgorde per rat. Dat leverde een thetaritme van 10 Hz op in de hippocampus met een verschillende grootte per toegepaste intensiteit. Vervolgens maakten we in de letselgroep met dezelfde elektrode een klein letsel in de septale nucleus door 15 seconden lang een elektrische stroom van 200 µA toe te dienen. Beide groepen kregen tenslotte opnieuw de 10 Hz-stimulatie met dezelfde volgorde van stimulatiesterktes per rat als vóór het (niet-)letsel. Om uiteindelijk het effect van stimulatie in het letsel na te gaan, hebben we de grootte van het signaal vóór het (niet-)letsel vergeleken met de grootte erna en dat voor elke intensiteit.

In theorie zou de grootte van het signaal in de controlegroep tijdens de twee stimulatiesessies hetzelfde moeten blijven of eventueel wat verkleinen door uitputting van de neuronen. Na het letsel zou het thetasignaal weg zijn of toch zeker de grootte ervan verlaagd, maar -als onze hypothese klopt- zou de stimulatie in het letsel dit defect (deels) kunnen opvangen. Met andere woorden, we verwachten dat het antwoord op de stimulatie in de letselgroep ofwel gelijk is aan dat in de controlegroep, ofwel iets kleiner. Zien we dit nu ook in de resultaten? Niet helemaal. Enerzijds vertonen beide groepen een andere respons op de verschillende intensiteiten. Anderzijds is er niet alleen sprake van een verlaging of gelijkblijven van het signaal, maar zelfs van een vergroting. De ratten uit de controlegroep hadden typisch alleen op 6 V een sterke verhoging van de grootte van het thetaritme, maar een sterke verlaging op hogere stimulatie-intensiteiten. In de letselgroep traden er nooit zulke sterke schommelingen op en zelfs nooit een verlaging. Voor alle intensiteiten was er een lichte maar constante verhoging van het thetasignaal na het letsel.

Hoewel we deze onverwachte uitkomst niet onmiddellijk kunnen verklaren, toont het experiment wel aan dat stimulatie in een letsel in staat is een verstoorde functie te beïnvloeden. Deze ontdekking heeft grote implicaties voor de manier waarop hersenletsels behandeld worden. De heilzame effecten van elektrische stimulatie waren al langer gekend, maar door de techniek nu rechtstreeks in letsels toe te passen, kunnen enkele beperkingen aangepakt worden. Niet alleen wordt er dichterbij de bron van de functiestoornis gestimuleerd, de aanpak beschadigt ook minder hersenweefsel, wat dan weer voor minder eventuele nevenwerkingen zorgt. Deze thesis spitste zich toe op het herstel van een thetaritme, wat bij de rat een verbetering van geheugenstoornissen zou teweegbrengen. Het menselijke equivalent zou eveneens een functie in geheugenprocessen hebben, maar is nog onvoldoende onderzocht.

De techniek heeft echter een veel breder toepassingsgebied. Letsels veroorzaakt door een trauma zoals een verkeersongeluk of door wegsnijden van een tumor komen bijvoorbeeld in aanmerking. Stoornissen die hierdoor veroorzaakt worden, zijn onder andere epilepsie, chronische pijn, bewegingsstoornissen of depressie. De letsels hebben de communicatie verbroken die deze processen anders in goed banen leidden. Door de taal van de neuronen na te bootsen op de plaats waar ze ontbreekt, lijkt het mogelijk de verstoorde functie positief te beïnvloeden.

Bibliografie

Paxinos G, Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. 6 ed: Academic Press; 2007.Andersen P, Bland HB, Myhrer T, Schwartzkroin PA. Septo-hippocampal pathway necessary for dentate theta production. Brain Res 1979 Apr 6;165(1):13-22.Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J, editors. The hippocampus book. 1 ed: Oxford University Press; 2006.Apartis E, Poindessous-Jazat FR, Lamour YA, Bassant MH. Loss of rhythmically bursting neurons in rat medial septum following selective lesion of septohippocampal cholinergic system. J Neurophysiol 1998;79:1663-1642.Assaf SY, Miller JJ. Role of a Raphe Serotonin System in Control of Septal Unit-Activity and Hippocampal Desynchronization. Neuroscience 1978;3(6):539-550Ball GG, Gray JA. Septal self-stimulation and hippocampal activity. Physiol Behav 1971;6:547-549.Bassant MH, Apartis E, Jazat-Poindessous FR, Wiley RG, Lamour YA. Selective immunolesion of the basal forebrain cholinergic neurons: effects on hippocampal activity during sleep and wakefulness in the rat. Neurodegeneration 1995 Mar;4(1):61-70.Belouchrani A, AbedMeraim K, Cardoso JF, Moulines E. A blind source separation technique using second-order statistics. Ieee T Signal Proces 1997 Feb;45(2):434-444.Bland BH, Anderson P, Ganes T. Two generators of hippocampal theta activity in rabbits. Brain Res 1975 Aug 29;94(2):199-218.Bland BH, Bird J, Jackson J, Natsume K. Medial septal modulation of the ascending brainstem hippocampal synchronizing pathways in the freely moving rat. Hippocampus 2006;16(1):11-19.Bland BH, Colom LV, Ford RD. Responses of Septal Theta-on and Theta-Off Cells to Activation of the Dorsomedial-Posterior Hypothalamic Region. Brain Res Bull 1990 Jan;24(1):71-79.Bland BH, Colom LV. Extrinsic and Intrinsic-Properties Underlying Oscillation and Synchrony in Limbic Cortex. Prog Neurobiol 1993 Aug;41(2):157-208.Bland BH, Oddie SD, Colom LV, Vertes RP. Extrinsic modulation of medial septal cell discharges by the ascending brainstem hippocampal synchronizing pathway. Hippocampus 1994 Dec;4(6):649-660.Bland BH, Oddie SD, Colom LV. Mechanisms of Neural Synchrony in the Septohippocampal pathways underlying HC theta generation. J Neurosci 1999 April 15;19(8):3223–3237.Bland BH, Oddie SD. Theta band oscillation and synchrony in the hippocampal formation and associated structures: the case for its role in sensorimotor integration. Behav Brain Res 2001;127:119-136.Bland BH, Vanderwolf C. Diencephalic and Hippocampal Mechanisms of Motor Activity in Rat - Effects of Posterior Hypothalamic Stimulation on Behavior and Hippocampal Slow-Wave Activity. Brain Res 1972;43(1):67-88.Bland BH. Anatomical, physiological, and pharmacological properties underlying hippocampal sensorimotor integration. In: Hölscher C, Munk M, editors. Information processing by neuronal populations 2009.Bland KS, Bland BH. Medial septal modulation of hippocampal theta cell discharges. Brain Res 1986;375:102-116.Bokil H, Andrews P, Kulkarni JE, Mehta S, Mitra PP. Chronux: a platform for analyzing neural signals. J Neurosci Methods 2010 Sep 30;192(1):146-151.Brazhnik ES, Fox SE. Action potentials and relations to the theta rhythm of medial septal neurons in vivo. Exp Brain Res 1999;127:244-258.Brazhnik ES. Theta rhythmicity in the medial septum: entraining by the GABAergic neurons. Zh Vyssh Nerv Deyat 2004;54(2):192-201.Brücke F, Petsche H, Pillat B, Deisenhammer E. Die Beeinflussung der "Hippocampal-arousalreaktion" beim Kaninchen durch elektrische Reizung im Septum. Pflüg Arch 1959;269:319-338.Buzsaki G, Leung LW, Vanderwolf CH. Cellular bases of hippocampal EEG in the behaving rat. Brain Res 1983 Oct;287(2):139-171.Buzsaki G. Feed-forward inhibition in the hippocampal formation. Prog Neurobiol 1984;22(2):131-153.Buzsaki G. Neuronal Oscillations in Cortical Networks. Science 2004;304(5679):1926-1929.Buzsaki G. Theta Oscillations in the Hippocampus. Neuron 2002;33:1-20.Colom LV, Castaneda MT, Reyna T, Hernandez S, Garrido-sanabria E. Characterization of medial septal glutamatergic neurons and their projection to the hippocampus. Synapse 2005;58(3):151-164.Colom LV, Ford RD, Bland BH. Hippocampal formation neurons code the level of activation of the cholinergic septohippocampal pathway. Brain Res 1987 Apr 28;410(1):12-20.Colom LV, Nassif-Caudarella S, Dickson CT, Smythe JW, Bland BH. In vivo intrahippocampal microinfusion of carbachol and bicuculline induces theta-like oscillations in the septally deafferented hippocampus. Hippocampus 1991 Oct;1(4):381-390.Colom LV. Septal networks: relevance to theta rhythm, epilepsy and Alzheimer's disease. J Neurochem 2006;96(3):609-623.Colom LV. Septo-Hippocampal Networks in Chronically Epileptic Rats: Potential Antiepileptic Effects of Theta Rhythm Generation. J Neurophysiol 2006;95(6):3645-3653.Contestabile A, Fonnum F. Cholinergic and GABAergic forebrain projections to the habenula and nucleus interpeduncularis: surgical and kainic acid lesions. Brain Res 1983 Sep 26;275(2):287- 297.Dickson CT, Kirk IJ, Oddie SD, Bland BH. Classification of Theta-Related Cells in the Entorhinal Cortex - Cell Discharges Are Controlled by the Ascending Brain-Stem Synchronizing Pathway in Parallel with Hippocampal Theta-Related Cells. Hippocampus 1995;5(4):306-319.Dickson CT, Trepel C, Bland BH. Extrinsic modulation of theta field activity in the entorhinal cortex of the anesthetized rat. Hippocampus 1994 Feb;4(1):37-51.Donovick PJ. Effects of localized septal lesions on hippocampal EEG activity and behavior in rats. J Comp Physiol Psych 1968;66(3):569-578.Dudar JD, Whishaw IQ, Szerb JC. Release of acetylcholine from the hippocampus of freely moving rats during sensory stimulation and running. Neuropharmacology 1979 Aug-Sep;18(8-9):673-678.Feenstra BWA, Holsheimer J. Dipole-like neuronal sources of theta rhythm in dorsal hippocampus, dentate gyrus and cingulate cortex of the urethane-anesthetized rat. Electroen Clin Neuro 1979;47:532-538.Freund TF, Antal M. GABA-containing neurons in the septum control inhibitory interneurons in the hippocampus. Nature 1988 Nov 10;336(6195):170-173.Gärtner U, Härtig W, Brauer K, Brückner G, Arendt T. Immunofluorescence and immunoelectron microscopic evidence for differences in myelination of GABAergic and cholinergic septohippocampal fibres. Int J Dev Neurosci 2001;19:347-352.Gerashchenko D, Salin-Pascual R, Shiromani PJ. Effects of hypocretin-saporin injections into the medial septum on sleep and hippocampal theta. Brain Res 2001 Sep 14;913(1):106-115.Gold RM. Anodal electrolytic brain lesions: how current and electrode metal influence lesion size and hyperphagiosity. Physiol Behav 1975 May;14(5):625-632.Gray JA, McNaughton N. The neuropsychology of anxiety: an enquiry into the functions of the septo-hippocampal system. 2 ed. Mackintosh NJ, McGaugh JL, Shallice T, Schacter D, Treisman A, Weiskrantz L, editors: Oxford university press; 2000.Gray JA. Effects of septal driving of the HC theta rhythm on resistance to extinction. Physiol Behav 1972;8:481-490.Gray JA. Medial septal lesions, hippocampal theta rhythm and the control of vibrissal movement in freely moving rat. Electroen Clin Neuro 1971;30:189-197.Green JD, Arduini AA. Hippocampal electrical activity in arousal. J Neurophysiol 1953;17(6):533-557.Hajos M, Siok CJ, Hoffmann WE, Li S, Kocsis B. Modulation of hippocampal theta oscillation by histamine H3 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2008 Jan;324(1):391-398.Hangya B, Borhegyi Z, Szilagyi N, Freund TF, Varga V. GABAergic Neurons of the Medial Septum Lead the Hippocampal Network during Theta Activity. J Neurosci 2009;29(25):8094-8102.Hawkins BT, Egleton RD. Fluorescence imaging of blood-brain barrier disruption. J Neurosci Meth 2006 Mar 15;151(2):262-267.Heynen AJ, Bilkey DK. Induction of RSA-like oscillations in both the in-vitro and in-vivo hippocampus. Neuroreport 1991;2:401-404.Hölscher C, Anwyl R, Rowan MJ. Stimulation on the positive phase of hippocampal theta rhythm induces long term potentiation that can be depotentiated by stimulation on the negative phase in area CA1 In Vivo. J Neurosci 1997;17(16):6470-6477.Jackson J, Bland BH. Medial septal modulation of the ascending brainstem hippocampal synchronizing pathways in the anesthetized rat. Hippocampus 2006;16(1):1-10.James DTD, McNaughton N, Rawlins JNP, Feldon J, Gray JA. Septal driving of hippocampal theta rhythm as a function of frequency in the free-moving male rat. Neuroscience 1977;2:1007-1017.Jung R, Kornmüller AE. Eine Methodik der ableitung lokalisierter Potentialschwankungen aus subcorticalen Hirngebieten. Arch Psychiat Nerven 1938;109:1-30.Kahana MJ, Seelig D, Madsen JR. Theta returns. Curr Opin Neurobiol 2001;11:739-744.Kirk IJ, Mcnaughton N. Mapping the Differential-Effects of Procaine on Frequency and Amplitude of Reticularly Elicited Hippocampal Rhythmical Slow Activity. Hippocampus 1993 Oct;3(4):517-526.Kitchigina VF, Kudina TA, Kutyreva EV, Vinogradova OS. Neuronal activity of the septal pacemaker of theta rhythm under the influence of stimulation and blockade of the median raphe nucleus in the awake rabbit. Neuroscience 1999;94(2):453-463.Kocsis B, Vertes RP. Characterization of neurons of the supramammillary nucleus and mammillary body that discharge rhythmically with hippocampal theta rhythm in the rat. J Neurosci 1994;14(11):7040-7052.Konopacki J, Maciver MB, Bland BH, Roth SH. Carbachol-Induced Eeg Theta-Activity in Hippocampal Brain-Slices. Brain Res 1987 Mar 3;405(1):196-198.Kramis R, Vanderwolf CH, Bland BH. Two types of hippocampal rhythmical slow activity in both the rabbit and the rat: relations to behavior and effects of atropine, diethyl ether, urethane, and pentobarbital. Exp Neurol 1975;49:55-85.Kramis RC, Routtenberg A. Dissociation of hippocampal EEG from its behavioral correlates by septal and hippocampal electrical stimulation. Brain Res 1977;125:37-49.Kramis RC, Vanderwolf CH. Frequency-specific RSA-like hippocampal patterns elicited by septal, hypothalamic, and brainstem electrical stimulation. Brain Res 1980 192:383-398.Lee MG, Chrobak JJ, Sik A, Wiley RG, Buzsaki G. Hippocampal theta activity following selective lesion of the septal cholinergic system. Neuroscience 1994 Oct;62(4):1033-1047.Manseau F, Danik M, Williams S. A functional glutamatergic neurone network in the medial septum and diagonal band area. J Physiol 2005;566(3):865-884.Maru E, Takahashi LK, Iwahara S. Effects of median raphe nucleus lesions on hippocampal EEG in the freely moving rat. Brain Res 1979 Mar 16;163(2):223-234.McNaughton N, Ruan M, Woodnorth M-A. Restoring theta-like rhythmicity in rats restores initial learning in the Morris water maze. Hippocampus 2006;16(12):1102-1110.Mijovic B, De Vos M, Gligorijevic I, Taelman J, Van Huffel S. Source separation from singlechannel recordings by combining empirical-mode decomposition and independent component analysis. IEEE Trans Biomed Eng 2010 Sep;57(9):2188-2196.Mitchell SJ, Rawlins JNP, Steward O, Olton DS. Medial septal area lesions disrupt theta rhythm and cholinergic staining in medial entorhinal cortex and produce impaired radial arm maze behavior in rats. J Neurosci 1982;2(3):292-303.O'Keefe J, Nadel L. The hippocampus as a cognitive map. 1 ed: Oxford University Press; 1978.O'Keefe J, Recce ML. Phase relationship between hippocampal place units and the EEG theta rhythm. Hippocampus 1993;3(3):317-330.Oddie SD, Bland BH, Colom LV, Vertes RP. The Midline Posterior Hypothalamic Region Comprises a Critical Part of the Ascending Brain-Stem Hippocampal Synchronizing Pathway. Hippocampus 1994 Aug;4(4):454-473.Oddie SD, Bland BH. Hippocampal formation theta activity and movement selection. Neurosci Biobehav R 1998;22(2):221-231.Oddie SD, Stefanek W, Kirk IJ, Bland BH. lntraseptal procaine abolishes hypothalamic stimulation-Induced wheel-running and hippocampal theta field activity in rats. J Neurosci 1996;16(5):1948-1956.Oddie SD. Intraseptal procaine abolishes hypothalamic stimulation-induced wheelrunning and hippocampal theta field activity in rats. J Neurosci 1996;16(5):1948-1956.Partlo LA, Sainsbury RS. Influence of medial septal and entorhinal cortex lesions on theta activity recorded from the hippocampus and median raphe nucleus. Physiol Behav 1996;59(4/5):887-895.Paxinos G, editor. The Rat Nervous System. 3 ed: Academic Press; 2004.Perez-Cordova MG, Jaime S, Guajardo H, Colom LV. Selective lesions of medial septal GABAergic neurons disrupt Hippocampal Theta Rhythm Amplitude. BMC Neurosci 2010;11(Suppl1):P125.Petsche H, Stumpf C, Gogolak G. The significance of the rabbit's septum as a relay station between the midbrain and the hippocampus. 1. The control of hippocampal arousal activity by the septum cells. Electroen Clin Neuro 1962;14:202-211.Pudenz RH, Agnew WF, Bullara LA. Effects of electrical stimulation of brain. Brain Behav Evol 1977 Feb;14(1-2):103-125.Puma C, Monmaur V, Sharif A, Monmaur P. Intraseptal infusion of selective and competitive glutamate receptor agonist NMDA and antagonist o-2-amino-5-phosphonopentanoic acid. Spectral implications for the physostigmine-induced hippocampal theta rhythm in urethane-anesthetized rats. Exp Brain Res 1996;109:384-392.Rakos G, Kis Z, Nagy D, Lur G, Farkas T, Hortobagyi T, et al. Evans Blue fluorescence permits the rapid visualization of non-intact cells in the perilesional rim of cold-injured rat brain. Acta Neurobiol Exp 2007;67(2):149-154.Rawlins JNP, Feldon J, Gray JA. Septo-hippocampal connections and the hippocampal theta rhythm. Exp Brain Res 1979;37:49-63.Robertson B, Baker GB, Vanderwolf CH. The Effects of Serotonergic Stimulation on Hippocampal and Neocortical Slow Waves and Behavior. Brain Res 1991 Aug 2;555(2):265-275.Robinson TE. Hippocampal rhythmic slow activity (RSA; theta): a critical analysis of selected studies and discussion of possible species-differences. Brain Res Rev 1980;2:69-101.Rowland V, Macintyre WJ, Bidder TG. The Production of Brain Lesions with Electric Currents .2. Bidirectional Currents. J Neurosurg 1960;17(1):55-69.Sainsbury RS. Hippocampal theta: a sensory-inhibition theory of function. Neurosci Biobehav R 1998;22(2):237-241.Scarlett D, Dypvik AT, Bland BH. Comparison of spontaneous and septally driven hippocampal theta field and theta-related cellular activity. Hippocampus 2004;14(1):99-106.Sisson DF, Siegel J. Chloral hydrate anesthesia: EEG power spectrum analysis and effects on VEPs in the rat. Neurotoxicol Teratol 1989 Jan-Feb;11(1):51-56.Smythe JW, Christie BR, Colom LV, Lawson VH, Bland BH. Hippocampal theta field activity and theta-ON/theta-OFF cell discharges are controlled by an ascending hypothalamo-septal pathway. J Neurosci 1991;11(7):2241-2248.Smythe JW, Colom LV, Bland BH. The Extrinsic Modulation of Hippocampal-Theta Depends on the Coactivation of Cholinergic and Gabaergic Medial Septal Inputs. Neurosci Biobehav R 1992 Fal;16(3):289-308.Sotty F, Danik M, Manseau F, Laplante F, Quirion R, Williams S. Glutamatergic, cholinergic and GABAergic neurons contribute to the septohippocampal pathway and exhibit distinct electrophysiological properties: novel implications for hippocampal rhythmicity. J Physiol 2003;551(3):927-943.Stafstrom CE. The role of the subiculum in epilepsy and epileptogenesis. Epilepsy Curr 2005 Jul-Aug;5(4):121-129.Stewart M, Fox SE. Do septal neurons pace the hippocampal theta rhythm. Trends Neurosci 1990 May;13(5):163-168.Stewart M, Fox SE. Two populations of rhythmically bursting neurons in rat medial septum are revealed by atropine. J Neurophysiol 1989 May;61(5):982-993.Stumpf C. Drug action on the electrical activity of the hippocampus. Int Rev Neurobiol 1965;8:77-138.Van Der Zee EA, Luiten PGM. Cholinergic and GABAergic neurons in the rat medial septum express muscarinic acetylcholine receptors. Brain Res 1994;652:263-272.Vanderwolf C. Hippocampal Electrical Acitvity and Voluntary Movement in Rat. Electroen Clin Neuro 1969;26(4):407-418.Vanderwolf CH, Baker GB. Evidence That Serotonin Mediates Noncholinergic Neocortical Low-Voltage Fast Activity, Noncholinergic Hippocampal Rhythmical Slow Activity and Contributes to Intelligent Behavior. Brain Res 1986 May 28;374(2):342-356.Vanderwolf CH, Leung LWS, Cooley RK. Pathways through Cingulate, Neocortice and Entorhinal Cortice Mediate Atropine-Resistant Hippocampal Rhythmical Slow Activity. Brain Res 1985;347(1):58-73.Vanderwolf CH. Cerebral-Activity and Behavior - Control by Central Cholinergic and Serotonergic Systems. Int Rev Neurobiol 1988;30:225-340.Vanderwolf CH. Neocortical and hippocampal activation in relation to behavior: effects of atropine, eserine, phenothiazines and amphetamine. J Comp Physiol Psych 1975;88(1):300-323.Vertes RP, Colom LV, Fortin WJ, Bland BH. Brainstem sites for the carbachol elicitation of the hippocampal theta rhythm in the rat. Exp Brain Res 1993;96(3):419-429.Vertes RP, Kocsis B. Brainstem-diencephalo-septohippocampal systems controlling the theta rhythm of the hippocampus. Neuroscience 1997;81(4):893-926.Vertes RP. Theta Rhythm of the Hippocampus: Subcortical Control and Functional Significance. Behav Cognit Neurosci Rev 2004;3(3):173-200.Vinogradova OS, Kitchigina VF, Kudina TA, Zenchenko KI. Spontaneous activity and sensory responses of hippocampal neurons during persistent theta-rhythm evoked by median raphe nucleus blockade in rabbit. Neuroscience 1999;94(3):745-753.Vinogradova OS. Expression, control, and probable functional significance of the neuronal theta-rhythm. Prog Neurobiol 1995;45:523-583.Wetzel W, Ott T, Matthies H. Hippocampal rhythmical slow activity ("theta") and behavior elicited by medial septal stimulation in rats. Behav Biol 1977;19:534-542.Whishaw IQ, Vanderwolf CH. Hippocampal EEG and behavior: changes in amplitude and frequency of RSA (theta rhythm) associated with spontaneous and learned movement patterns in rats and cats. Behav Biol 1973;8:461-484.Williams JM, Givens B. Stimulation-induced reset of hippocampal theta in the freely performing rat. Hippocampus 2003;13(1):109-116.Winson J. Interspecies differences in the occurence of theta. Behav Biol 1972;7:479-487.Winson J. Loss of hippocampal theta rhythm results in spatial memory deficit in the rat. Science 1978 Jul 14;201(4351):160-163.Winson J. Patterns of hippocampal theta rhythm in the freely moving rat. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1974 Mar;36(3):291-301.Yoder RM, Pang KCH. Involvement of GABAergic and cholinergic medial septal neurons in hippocampal theta rhythm. Hippocampus 2005;15(3):381-392.