Molecular Imaging of Pharmacological Modulation in the Prefrontal Cortex as a Reference for rTMS

Stijn

Servaes

Joke

Parthoens
Tine

Wyckhuys
Steven

Staelens

Op verkenningstocht door de hersenen: neuromodulatie en beeldvorming.

De hersenen zijn ons belangrijkste orgaan, aldus de hersenen. Ze drijven ons denken en doen, ze zorgen dat we kunnen zien, voelen, horen en ruiken, maar toch laten ze het dan plots afweten wanneer je eindelijk de moed vindt om iets tegen die eeuwige verliefdheid te zeggen. Paradoxaal of niet, maar het brein heeft ons altijd geboeid. Het spreekt dan ook voor zich dat er reeds veel onderzoek naar de onderliggende processenis gebeurd. De mogelijkheid om deze processen bij te sturen of te corrigeren, zogenaamde “neuromodulatie”, is iets wat vaak het onderwerp is in veel science fiction films en verhalen. De eerste experimenten hierover dateren van de Romeinse Oudheid waarbij Scribonius elektrische alen gebruikte om bepaalde neurologische condities zoals chronische pijn te behandelen. In de 20ste eeuw was het maken van beschadigingen aan de hersenen een aanvaarde techniek in de behandeling van epilepsie en Parkinsonisme. Ook technieken als frontale lobotomie, waarbij onder lokale verdoving een ijspriem boven het oog werd ingebracht om de frontale connecties te verbreken, kenden een opleving. Toen de ontwikkelingen in de batterijtechnologie sterk verbeterden, werd een eerste implanteerbare electrode met externe voeding gemaakt. Het veld van de “diepe-hersen-stimulatie (DHS)” was geboren. Tot op de dag van vandaag kent DHS een wijdverspreide toepassing in de behandeling van depressie, Parkinsonisme, epilepsie, chronische pijn, enzovoort.

De zoektocht naar andere, misschien zelfs betere, neurostimulatie-technieken gaat echter nog steeds voort en andere mogelijkheden worden herhaaldelijk naar voor geschoven. Een alternatieve neurostimulatie-techniek met veel potentieel is “repetitieve transcraniële magnetische stimulatie” (rTMS). In deze techniek wordt er een spoel op het hoofd geplaatst, waar vervolgens fluctuerende stroom door wordt gevoerd. Dit resulteert in een magnetisch veld rond de spoel dat de hersenen kan binnendringen en elektrische velden hierin kan opwekken. Hoewel dit om een minder focale techniek gaat, is het een enorm voordeel dat er geen operatie nodig is om vooruitgang te boeken. Verder laat deze techniek ook toe om hele netwerken te beïnvloeden. Omwille van de goede resultaten die geboekt werden bij het toedienen van rTMS op de prefrontale cortex van medicatie-resistente depressieve patiënten, alsook het minimum aan bijwerkingen dat hierbij optraden, werd in 2008 deze therapie goedgekeurd door het Federal Drugs Agency (FDA). Ook voor andere aandoeningen van neurologische aard zou deze techniek een potentieel voordeel kunnen bieden, al dan niet in combinatie met reeds bestaande medicatie. Om deze reden is het preklinisch dieronderzoek dat deze techniek bestudeert en toepast in de recente jaren enorm toegenomen.

Dankzij recente ontwikkelingen in beeldvormingstechnieken zoals μPET/CT is het nu mogelijk om in diermodellen een anatomisch beeld te geven van de hersenen terwijl met extreme gevoeligheid en accuraatheid ook veranderingen in de hersenactiviteit opgepikt kunnen worden. Dit is een middel van onschatbare waarde voor nieuwe neurostimulatie-technieken te ontdekken en de bestaande te verbeteren. Om deze toekomstige neurostimulatie-experimenten op preklinisch niveau accuraat te kunnen beoordelen is er echter nood aan een goede referentie. Deze studie biedt door middel van moleculaire beeldvorming en de toediening van drugs een inzicht in modulatie van de prefrontale cortex, en functioneert daarom als een goede referentie (fig 1).

Voor de uitvoering van deze studie kregen ratten onder verdoving een canule in hun prefrontale cortex ingeplant. Een canule is een klein hol buisje dat het mogelijk maakt om drugs direct toe te dienen. Elke rat kreeg beide injecties met een minimum tijdsspanne van 48 uur tussen elke toediening. Een derde injectie bestond uit saline, een zoutoplossing die als controle dient. De drugs die gebruikt werden in deze studie waren muscimol en bicuculline. Muscimol inhibeert de hersencellen, bicuculline stimuleert ze.

Na elke behandeling werden de ratten gescand in een μPET/CT scanner. Dit is een scanner die geoptimaliseerd is om proefdieren te scannen. Voordat de dieren in de scanner worden geplaatst, krijgen ze een injectie van radioactieve tracer vloeistof: fluorodeoxyglucose (18FFDG). Vermits glucose de hoofdenergiebron is van de hersenen, kan dit analoog voor glucose goed dienen om het energieverbruik van de hersenen in beeld te brengen. Verder is deze molecule zo gemodificeerd dat het in de hersencellen blijft zitten zolang het radioactief is. Het radioactieve isotoop in de hersenen zendt tijdens zijn verval positronen uit. Dit zijn positief geladen deeltjes met een zeer hoge energie. Na een kleine afstand (typisch minder dan 1 mm) te hebben afgelegd, botst het positron met een negatief geladen deeltje van het hersenweefsel. In deze botsing worden beide deeltjes omgezet in fotonen, de zogenaamde gammastraling. Deze reactie wordt de annihilatie-reactie genoemd. De camera’s van de scanner kunnen deze radioactieve straling opvangen. Hersenregio’s die meer glucose gebruiken, bevatten dus ook meer isotopen en zullen bijgevolg sterker stralen. Dit laat ons toe om een beeld van de hersenactiviteit te maken (fig 2).

Doordat iedere rat deze condities voorgelegd kreeg, konden de effecten van de drugs vergeleken worden met de controlescans van de ratten. Aan de hand hiervan konden de effecten van de modulatie van de prefrontale cortex op de rest van de hersenen geëvalueerd worden.

Het eerste wat opviel aan deze resultaten was de inhibitie van de prefrontale cortex. Deze leidde tot daling in activiteit in de regio’s rond de prefrontale cortex. Ook het striatum en de thalamus toonden een daling in het glucose metabolisme (fig 3). Deze hebben een belangrijke rol in het ontvangen en uitsturen van zowel de sensorische als de motorische signalen. Stimulatie van de prefrontale cortex daarentegen, leed tot een toename in activiteit van de hele hersenen (fig 3). Dit fenomeen kan verklaard worden doordat de prefrontale cortex betrokken is bij een groot aantal functies van onze hersenen zoals het geheugen, emotie, planning, persoonlijkheid, beloning en mogelijks zelfs dromen. Tevens verheldert dit ook waarom abnormaliteiten in deze regio dikwijls betrokken zijn bij ziektes zoals depressie en verslaving. Regio’s die vooral opvielen door een toegenomen glucose metabolisme waren vooral degene die sensorische informatie verwerken en degene die betrokken zijn bij geheugenprocessen.

Deze bevindingen zullen een belangrijke rol spelen in het verbeteren van zowel rTMS als DHS behandelingen door het bieden van een referentie.

Bibliografie

Addolorato, G., Leggio, L., Hopf, F.W., Diana, M., and Bonci, A. (2011). Novel Therapeutic Strategies for Alcohol and Drug Addiction: Focus on GABA, Ion Channels and Transcranial Magnetic Stimulation. Neuropsychopharmacol. 37, 163-177.

Alauddin, M.M. (2012). Positron emission tomography (PET) imaging with (18)F-based radiotracers. Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2, 55-76.

Alitto, H.J., and Usrey, W.M. (2003). Corticothalamic feedback and sensory processing. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440-445.

Amassian, V.E., Eberle, L., Maccabee, P.J. and Cracco, R.Q. (1992). Modelling magnetic coil excitation of human cerebral cortex with a peripheral nerve immersed in a brain-shaped volume conductor: the significance of fiber bending in excitation. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 85, 291-301.

Arias-Carrión, O., and Pŏppel, E. (2007). Dopamine, learning, and reward-seeking behavior. Acta Neurobiol. Exp. (Wars) 67, 481-8.

Arias-Carrión, O., Stamelou, M., Murillo-Rodriguez, E., Menéndez-Gonzalez, M. and Pöppel, E. (2010). Dopaminergic reward system: a short integrative review. Int. Arch. Med.

Boland, R.J., and Keller, M.B. (2002). The course of depression, In Neuropsychopharmacology - 5th Generation of Progress, K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle, and C. Nemeroff, eds. (Williams & Wilkins, Pennsylvania), pp. 1010-1015.

Bolwig, T. (2011). How does Electroconvulsive Therapy Work? Theories on Its Mechanism. Can. J. Psychiatry 56(1), 13-8.

Baeken, C., and de Raedt, R. (2011). Neurobiological mechanisms of repetitive transcranial magnetic stimulation on the underlying neurocircuitry in unipolar depression. Dialogues Clin. 13, 139-45.

Balleine, B.W., Delgado, M.R., and Hikosaka, O. (2007). The Role of the Dorsal Striatum in Reward and Decision-Making. J. Neurosci. 27, 8161-8165.

Barker, A.T., Jalinous, R., and Freeston, I.L. (1985). Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1, 1106-7.

Berman, R.M., Narasimhan, M., Sanacora, G., Miano, A.P., Hoffman, R.E., Hu, X.S., Charney, D.S., and Boutros, N.N. (2000). A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression. Biol. Psychiatry 47, 332-7.

Bestmann, S., Ruff, C.C., Blankenburg, F., Weiskopf, N., Driver, J., and Rothwell, J.C. (2008). Mapping causal interregional influences with concurrent TMS-fMRI. Exp. Brain Res. 191, 383-402.

Beurrier, C., Bioulac, B., Audin, J., and Hammond, C. (2001). High-frequency stimulation produces a transient blockade of voltage-gated currents in subthalamic neurons. J. Neurophysiol. 85, 1351-6.

Blomstedt, P., and Hariz, M.I. (2010). Deep brain stimulation for movement disorders before DBS for movement disorders. Parkinsonism Relat. Disord. 16, 429-433.

Boellaard, R. (2009). Standards for PET Image Acquisition and Quantitative Data Analysis. J. Nucl. Med. 50, 11S-20S.

Borghammer, P. (2012). Perfusion and metabolism imaging studies in Parkinson's disease. Dan. Med. J. 59, B4466.

Bortolomasi, M., Minelli, A., Fuggetta, G., Perini, M., Comencini, S., Fiaschi, A., and Manganotti, P. (2007). Long-lasting effects of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in major depressed patients. Psychiatry Res. 150, 181-186.

Bromberg-Martin, E.S., Matsumoto, M., and Hikosaka, O. (2010). Dopamine in Motivational Control: Rewarding, Aversive, and Alerting. Neuron 68, 815-834.

Bromet, E., Andrade, L.H., Hwang, I., Sampson, N.A., Alonso, J., de Girolamo, G., de Graaf, R., Demyttenaere, K., Hu, C., Iwata, N., Karam, A.N., Kaur, J., Kostyuchenko, S., Lépine, J.P., Levinson, D., Matschinger, H., Mora, M.E.M.M., Browne, M.O., Posada-Villa, J., Viana, M.C., Williams, D.R. and Kessler, R.C. (2011). Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine 9, 90.

Camprodon, J.A., Martínez-Raga, J., Alonso-Alonso, M., Shih, M., and Pascual-Leone, A. (2007). One session of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the right prefrontal cortex transiently reduces cocaine craving. Drug Alcohol Depen. 86, 91-94.

Chang, J., Chen, L., Luo, F., Shi, L., and Woodward, D.J. (2002). Neuronal responses in the frontal cortico-basal ganglia system during delayed matching-to-sample task: ensemble recording in freely moving rats. Exp. Brain Res. 142, 67-80.

Cho, SS. and Strafella, A.P. (2009). rTMS of the left dorsolateral prefrontal cortex modulates dopamine release in the ipsilateral anterior cingulate cortex and orbitofrontal cortex. PLoS One 21, 4(8).

Degenhardt, P.L., Degenhardt, L., Hall, P.W., and Hall, W. (2012). Extent of illicit drug use and dependence, and their contribution to the global burden of disease. Lancet 379, 55-70.

Devlin, C.L. (2001). The pharmacology of gamma-aminobutyric acid and acetylcholine receptors at the echinoderm neuromuscular junction. J. Exp. Biol. 204 (5), 887-96.

Doherty, M.D., and Gratton, A. (1999). Effects Of Medial Prefrontal Cortical Injections Of Gaba Receptor Agonists And Antagonists On The Local And Nucleus Accumbens Dopamine Responses To Stress. Synapse 32, 288-300.

Dostrovsky, J.O., Levy, R., Wu, J.P., Hutchison, W.D., Tasker, R.R., and Lozano, A.M. (2000). Microstimulation-induced inhibition of neuronal firing in human globus pallidus. J. Neurophysiol. 84, 570-4.

Drevets, W.C., Price, J.L., and Furey, M.L. (2008). Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain. Struct. Funct. 213, 93-118.

Duncan, J., and Owen, A.M. (2000). Common regions of the human frontal lobe recruited by diverse cognitive demands. Trends Neurosci. 23, 475-83.

Enomoto, T., Enomoto, T., Tse, M.T., Floresco, S.B., Tse, M.T., and Floresco, S.B. (2011). Reducing Prefrontal Gamma-Aminobutyric Acid Activity Induces Cognitive, Behavioral, and Dopaminergic Abnormalities That Resemble Schizophrenia. Biol. Psychiatry 69, 432-441.

Everitt, B.J., Dickinson, A., and Robbins, T.W. (2001). The neuropsychological basis of addictive behaviour. Brain Res. Rev. 36, 129-38.

Fink, M., (2001). Convulsive therapy: a review of the first 55 years. J. Affect. Disorder. 63, 1-15.

Fitzgerald, P.B., Fountain, S., and Daskalakis, Z.J. (2006). A comprehensive review of the effects of rTMS on motor cortical excitability and inhibition. Clin. Neurophysiol. 117, 2584-96.

Fregni, F. (2005). Non-invasive brain stimulation for Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of the literature. J. Neurol. Neurosur. Ps. 76, 1614-1623.

Fuster, J.M. (2000). Executive frontal functions. Exp. Brain Res. 133, 66-70.

Gasbarri, A., Sulli, A., and Packard, M.G. (1997). The dopaminergic mesencephalic projections to the hippocampal formation in the rat. Prog. Neuro-Psychoph. 21, 1-22.

George, M.S., Nahas, Z., Molloy, M., Speer, A.M., Oliver, N.C., Li, X.B., Arana, G.W., Risch, S.C., and Ballenger, J.C. (2000). A controlled trial of daily left prefrontal cortex TMS for treating depression. Biol. Psychiat. 48, 962-70.

Gerfen, C.R., and Surmeier, D.J. (2011). Modulation of Striatal Projection Systems by Dopamine. Annu. Rev. Neurosci. 34, 441-466.

Gilmartin, M.R., Kwapis, J.L., and Helmstetter, F.J. (2012). Trace and contextual fear conditioning are impaired following unilateral microinjection of muscimol in the ventral hippocampus or amygdala, but not the medial prefrontal cortex. Neurobiol. Learn. Mem. 97, 452-464.

Goddard, G.V., McIntyre, D.C., and Leech, C.K. (1969). A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation. Exp. Neurol. 25, 295-330.

Goldstein, R.Z., and Volkow, N.D. (2011). Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652-69.

Greenberg, P.E., Kessler, R.C., Birnbaum, H.G., Leong, S.A., Lowe, S.W., Berglund, P.A., and Corey-Lisle, P.K. (2003). The economic burden of depression in the United States: how did it change between 1990 and 2000? J. Clin. Psychiatry 64, 1465-75.

Haraldsson, H.M., Ferrarelli, F., Kalin, N.H., and Tononi, G. (2004). Transcranial Magnetic Stimulation in the investigation and treatment of schizophrenia: a review. Schizophr. Res. 71, 1-16.

Henseler, I., Falkai, P., and Gruber, O. (2010). Disturbed functional connectivity within brain networks subserving domain-specific subcomponents of working memory in schizophrenia: Relation to performance and clinical symptoms. J. Psychiat. Res. 44, 364-372.

Hoy, K.E. and Fitzgerald, P.B. (2010). Brain stimulation in psychiatry and its effects on cognition. Nature Rev. Neurosci. 6(5), 267-75.

Humphries, M.D., Khamassi, M. and Gurney, K. (2012). Dopaminergic control of the exploration-exploitation trade-off via the basal ganglia. Front. Neurosci. 6, 9

Jech R, Urgosík D, Tintera J, Nebuzelský A, Krásenský J, Liscák R, Roth J, Růzicka E. (2001). Functional magnetic resonance imaging during deep brain stimulation: A pilot study in four patients with Parkinson's disease. Movement Disord. 16, 1126-1132.

Jones, K.R., Myers, B., and Herman, J.P. (2011a). Stimulation of the prelimbic cortex differentially modulates neuroendocrine responses to psychogenic and systemic stressors. Physiol. Behav. 104, 266-271.

Jones, K.R., Myers, B., and Herman, J.P. (2011b). Stimulation of the prelimbic cortex differentially modulates neuroendocrine responses to psychogenic and systemic stressors. Physiol. Behav. 104, 266-271.

Kapogiannis, D., and Wassermann, E.M. (2008). Transcranial magnetic stimulation in Clinical Pharmacology. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 8, 234-240.

Karreman, M., and Moghaddam, B. (1996). The prefrontal cortex regulates the basal release of dopamine in the limbic striatum: an effect mediated by ventral tegmental area. J. Neurochem. 66, 589-98.

Koob, G.F., and Volkow, N.D. (2009). Neurocircuitry of Addiction. Neuropsychopharmacol. 35, 217-238.

Laird, A.R., Robbins, J.M., Li, K., Price, L.R., Cykowski, M.D., Narayana, S., Laird, R.W., Franklin, C., and Fox, P.T. (2008). Modeling motor connectivity using TMS/PET and structural equation modeling. Neuroimage 41, 424-436.

Laureys, S. (2005) The boundaries of consciousness: Neurobiology and Neuropathology. Elsevier Science.

Lenglet, C., Abosch, A., Yacoub, E., de Martino, F., Sapiro, G., and Harel, N. (2012). Comprehensive in vivo mapping of the human basal ganglia and thalamic connectome in individuals using 7T MRI. Plos One 7, e29153.

Levy, D., Shabat-Simon, M., Shalev, U., Barnea-Ygael, N., Cooper, A., and Zangen, A. (2007). Repeated Electrical Stimulation of Reward-Related Brain Regions Affects Cocaine But Not “Natural” Reinforcement. J. Neurosci. 27, 14179-14189.

Marangell, L.B., Martinez, M., Jurdi, R.A., and Zboyan, H. (2007). Neurostimulation therapies in depression: a review of new modalities. Acta. Psychiatr. Scand. 116, 174-81.

Martin, J.L., Barbanoj, M.J., Schlaepfer, T.E., Thompson, E., Pérez, V., and Kulisevsky, J. (2003). Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of depression. Systematic review and meta-analysis. Br. J. Psychiatry 182, 480-91.

Mayberg, H.S., Lozano, A.M., Voon, V., McNeely, H.E., Seminowicz, D., Hamani, C., Schwalb, J.M., and Kennedy, S.H. (2005). Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Neuron 45, 651-660.

McCormick, D.A., and Bal, T. (1994). Sensory gating mechanisms of the thalamus. Curr. Opin. Neurobiol. 4, 550-6.

Miller, E.K., Freedman, D.J., and Wallis, J.D. (2002). The prefrontal cortex: categories, concepts and cognition. Philos. T. R. Soc. B. 357, 1123-1136.

Mozeg, D., and Flak, E. (1999). An introduction to transcranial magnetic stimulation and its use in the investigation and treatment of depression. Univ. Tor. Med. J. 01.

Nakamura, M. (2012). Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation for major depression. Seishin Shinkeigaku Zasshi 114, 1231-49.

Nitsche, M.A., Cohen, L.G., Wassermann, E.M., Priori, A., Lang, N., Antal, A., Paulus, W., Hummel, F., Boggio, P.S., Fregni, F., et al. (2008). Transcranial direct current stimulation: State of the art 2008. Brain. Stimul. 1, 206-223.

Office of National Drug Control Police (ONDCP) (2001). The Economic Costs of Drug Abuse in the United States 1992 - 1998. NCJ-190636.

Ongür, D., and Price, J.L. (2000). The organization of networks within the orbital and medial prefrontal cortex of rats, monkeys and humans. Cereb. Cortex 10, 206-19.

O’Reardon, J.P., Solvason, H.B., Janicak, P.G., Sampson, S., Isenberg, K.E., Nahas, Z., McDonald, W.M., Avery, D., Fitzgerald, P.B., Loo, C., et al. (2007). Efficacy and Safety of Transcranial Magnetic Stimulation in the Acute Treatment of Major Depression: A Multisite Randomized Controlled Trial. Biol. Psychiat. 62, 1208-1216.

Pascual-Leone, A., Walsh, V., and Rothwell, J. (2000). Transcranial magnetic stimulation in cognitive neuroscience--virtual lesion, chronometry, and functional connectivity. Curr. Opin. Neurobiol. 10, 232-7.

Paus, T., Jech, R., Thompson, C.J., Comeau, R., Peters, T., Evans, A.C., Paus, T., Jech, R., Thompson, C.J., Comeau, R., et al. (1997). Transcranial Magnetic Stimulation during Positron Emission Tomography: A New Method for Studying Connectivity of the Human Cerebral Cortex. J. Neurosci. 17, 1-7.

Paxinos, G., Watson, C.R., and Emson, P.C. (2007). AChE-stained horizontal sections of the rat brain in stereotaxic coordinates. J. Neurosci. Methods 3, 129-49.

Perrin, J.S., Merz, S., Bennett, D.M., Currie, J., Steele, D.J., Reid, I.C. and Schwarzbauer, C. (2012). Electroconvulsive therapy reduces frontal cortical connectivity in severe depressive disorder. Proc. Natl. Acad. U.S.A. 109(14), 5464-5468.

Puryear, C.B., Kim, M.J., and Mizumori, S.J. (2010). Conjunctive encoding of movement and reward by ventral tegmental area neurons in the freely navigating rodent. Behavior. Neurosci. 124, 234-247.

Qi, X., Kamphuis, W., Wang, S., Wang, Q., Lucassen, P.J., Zhou, J., and Swaab, D.F. (2012). Aberrant stress hormone receptor balance in the human prefrontal cortex and hypothalamic paraventricular nucleus of depressed patients. Psychoneuroendocrino.

Reithler, J., Peters, J.C., and Sack, A.T. (2011). Multimodal transcranial magnetic stimulation: Using concurrent neuroimaging to reveal the neural network dynamics of noninvasive brain stimulation. Prog. Neurobiol. 94, 149-165.

Rektorova, I., Barrett, J., Mikl, M., Rektor, I., and Paus, T. (2007). Functional abnormalities in the primary orofacial sensorimotor cortex during speech in Parkinson's disease. Movement Disord. 22, 2043-2051.

Rice, M.E., Patel, J.C., and Cragg, S.J. (2011). Dopamine release in the basal ganglia. Neuroscience 198, 112-137.

Rossi, S., Hallett, M., Rossini, P.M., Pascual-Leone, A., and Group, T.S.O.T.C. (2009). Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin. Neurophysiol. 120, 2008-2039.

Rothwell, J.C., Thompson, P.D., Day, B.L., Boyd, S., and Marsden, C.D. (1991). Stimulation of the human motor cortex through the scalp. Exp. Physiol. 76, 159-200.

Schläpfer, T.E., and Bewernick, B.H. (2009). Deep brain stimulation for psychiatric disorders--state of the art. Adv. Tech. Stand. Neurosurg. 34, 37-57.

Schmitt, A., Hasan, A., Gruber, O., and Falkai, P. (2011). Schizophrenia as a disorder of disconnectivity. Eur. Arch. Psy. Clin. N. 261, 150-154.

Schutter, D.J.L.G. (2011) Transcraniële mangetische stimulatie als behandelingsvorm voor depressie. Tijdschr. Psychiatr. 53(8), 343-53.

Shahidani S, Reisi P, Naghdi N, Alaei H, Ramshini E. (2012). Lesion of medial prefrontal cortex reduces morphine-induced extracellular dopamine level in the ventral tegmental area: a microdialysis study in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 102, 77-81.

Sibson, N.R., Dhankhar, A., Mason, G.F., Rothman, D.L., Behar, K.L., and Shulman, R.G. (1998). Stoichiometric coupling of brain glucose metabolism and glutamatergic neuronal activity. P. Natl. Acad. Sci. USA 95, 316-21.

Siebner, H.R. (2003). Patients with focal arm dystonia have increased sensitivity to slow-frequency repetitive TMS of the dorsal premotor cortex. Brain 126, 2710-2725.

Slattery, D.A., Neumann, I.D., and Cryan, J.F. (2011). Transient inactivation of the infralimbic cortex induces antidepressant-like effects in the rat. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303.

Smith, Y., Bevan, M.D., Shink, E., and Bolam, J.P. (1998). Microcircuitry of the direct and indirect pathways of the basal ganglia. Neuroscience 86, 353-87.

Sommer, M.A. (2003). The role of the thalamus in motor control. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 663-670.

Steriade, M., and Llinás, R.R. (1988). The functional states of the thalamus and the associated neuronal interplay. Physiol. Rev. 68, 649-742.

Stolc, S., Jakubíková, L., and Kukurová, I. (2011). Body distribution of C-methionine and FDG in rat measured by microPET. Interdiscip. Toxicol. 4, 52-5.

Sunwoo, Y., Park, S.I., Chung, Y., Lee, J., Park, M., Jang, K., Maeng, L., Jang, D., Im, R., Jung, Y.J., et al. (2012). A Pilot Study for the Neuroprotective Effect of Gongjin-dan on Transient Middle Cerebral Artery Occlusion-Induced Ischemic Rat Brain. J. Evid. Based Complementary Altern. Med. 2012, 682720.

Taber, M.T., and Fibiger, H.C. (1995). Electrical stimulation of the prefrontal cortex increases dopamine release in the nucleus accumbens of the rat: modulation by metabotropic glutamate receptors. J Neurosci 15, 3896-904.

Tanaka, S.C., Samejima, K., Okada, G., Ueda, K., Okamoto, Y., Yamawaki, S., and Doya, K. (2006). Brain mechanism of reward prediction under predictable and unpredictable environmental dynamics. Neural Networks 19, 1233-1241.

The UK ECT Review Group (2003). Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet 361, 799-808.

Thut, G., and Pascual-Leone, A. (2010). Integrating TMS with EEG: How and What For? Brain Topogr. 22, 215-218.

Tischler, H., Wolfus, S., Alex, Friedman, E., Perel, E., Pashut, T., Lavidor, M., Korngreen, A., Yeshurun, Y., Bar-Gad, I., et al. (2011). Mini-coil for magnetic stimulation in the behaving primate. J. Neurosci. Methods 194, 242-251.

Trivedi, M.H., Rush, A.J., Wisniewski, S.R., Nierenberg, A.A., Warden, D., Ritz, L., Norquist, G., Howland, R.H., Lebowitz, B., McGrath, P.J., et al. (2006). Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am. J. Psych. 163, 28-40.

U.S. Department of Health and Human Services (2012). Results from the 2011 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings. NSDUH Series H-44, HHS Publication No. (SMA) 12-4713. Rockville, MD: Substance use and Mental Health Services Administration.

Uva, L., Librizzi, L., Wendling, F., and de Curtis, M. (2005). Propagation dynamics of epileptiform activity acutely induced by bicuculline in the hippocampal-parahippocampal region of the isolated Guinea pig brain. Epilepsia 46, 1914-25.

Uylings, H.B.M., Groenewegen, H.J., and Kolb, B. (2003). Do rats have a prefrontal cortex? Behav. Brain. Res. 146, 3-17.

Vahabzadeh-Hagh, A.M., Muller, P.A., Gersner, R., Zangen, A., and Rotenberg, A. (2012). Translational Neuromodulation: Approximating Human Transcranial Magnetic Stimulation Protocols in Rats. Neuromodulation 15, 296-305.

Vertes, R.P. (2004). Differential projections of the infralimbic and prelimbic cortex in the rat. Synapse 51, 32-58.

Volkow, N.D., and Fowler, J.S. (2000). Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement of the orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex 10, 318-25.

Volkow, N.D., Chang, L., Wang, G.J., Fowler, J.S., Franceschi, D., Sedler, M., Gatley, S.J., Miller, E., Hitzemann, R., Ding, Y.S., et al. (2001). Loss of dopamine transporters in methamphetamine abusers recovers with protracted abstinence. J. Neurosci. 21, 9414-8.

Wassermann, E.M. and Zimmermann, T. (2012). Transcranial magnetic brain stimulation: Therapeutic promises and scientific gaps. Pharmacol. Ther. 133, 98-107.

Wing, V.C., Barr, M.S., Wass, C.E., Lipsman, N., Lozano, A.M., Daskalakis, Z.J., and George, T.P. (2012). Brain stimulation methods to treat tobacco addiction. Brain Stimul.

Wise, R.A. (1996). Neurobiology of addiction. Curr. Opin. Neurobiol. 6, 243-51.

World Health Organisation (2008). The global burden of disease: 2004 (WHO Press, Switzerland).

Wyckhuys, T., de Geeter, N., Crevecoeur, G., Stroobants, S., and Staelens, S. (2012). Quantifying the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation in the rat brain by μSPECT CBF scans. Brain Stimul.

Yang, Y., and Raine, A. (2009). Prefrontal structural and functional brain imaging findings in antisocial, violent, and psychopathic individuals: A meta-analysis. Psychiatry Res. Neuroim. 174, 81-88.

Zucker, R.S., and Regehr, W.G. (2002). Short-term synaptic plasticity. Annu. Rev. Physiol. 64, 355-405. Annu. Rev. Physiol. 64, 355-405.